Het werk had de leiding in 1609 en hing op het altaar van de oratorium di San Lorenzo, in Palermo, Sicilië.
Zoals de titel laat zien, vertegenwoordigt het werk de geboorte van Christus. Het centrale thema is Christ-Niño zelf, die in een stro bed ligt. Caravaggio illustreert een bijeenkomst van vele heiligen en herders, die zich hebben verzameld om de pasgeboren Jezus van het kind te aanbidden. Het podium bevindt zich onder het dak van de stabiele Bethlehem.
Het meest opvallende kenmerk van schilderen is de subtiliteit. De zijwanden zijn zachtjes samengevoegd met de bruinachtige duisternis, waardoor het voor een informele waarnemer moeilijk is om San Lorenzo, een van de hoofdpersonen, op het eerste gezicht te zien. Veel waarnemers zouden San Francisco ook verwarren, de andere opmerkelijke die in de vergadering verschijnt, met een herder.
"Acoratie" is rijk aan symboliek. Caravaggio vertegenwoordigt een os, die verschijnt achter San Lorenzo en kijkt naar het kind Christus. In het bovenste deel van het schilderij vertegenwoordigt Caravaggio een engel die blijkbaar uit de hemel afdaalt. De engel heeft een banner in zijn linkerhand, die zegt 'glorie'. De rechterhand van de engel wijst omhoog, alsof hij het kind Jezus wil verzekeren dat hij echt de Redder is.
Onder de verschillende figuren die het centrum van het portret bezetten, vallen er twee op. Een daarvan is het patroon dat de kerk vertegenwoordigt, voor wie Caravaggio het werk heeft uitgevoerd. De andere figuur vertegenwoordigt de volgorde waartoe de kerk behoort. Er is geen duidelijke indicatie van wat Joseph vertegenwoordigt, de adoptievader van Christus.
Schilderen heeft ook een vleugje realisme. De gezegende maagd, gezien naar het kind, wordt weergegeven in gehurkt op de grond, uitgeput. Hij draagt een gesneden jurk die uit zijn rechterschouder valt. De kledingkeuze is ongebruikelijk voor het podium en markeert een opmerkelijke afwijking op het conformistische stadium.
Het hoofdthema van schilderen is een doordachte traditie. Caravaggio beschrijft het idee van de komst van Christus, niet met de vreugde van verlossing maar met een onzekere toekomst.
Gebrast tot moderne tijd, "de geboorte met San Francisco en San Lorenzo" is het thema van een van de meest mysterieuze kunstovervallen in de geschiedenis. Het originele schilderij, opgehangen aan het altaar van het oratorium van San Lorenzo, werd gestolen op 18 oktober 1969.
Vanwege hun grote omvang namen de dieven de foto van hun frame voordat ze het namen. De lokale Siciliaanse maffia zijn de belangrijkste verdachten, hoewel de identiteit van de dieven en de verblijfplaats van het schilderij tot op de dag van vandaag een mysterie blijft. Het werk staat op de FBI -lijst van de 10 hoofdmisdrijven met betrekking tot ART.
"De geboorte", als het nog steeds overleeft en verkoopt, heeft een geschatte waarde van $ 20 miljoen. De verf meet 268 cm x 197 cm, of ongeveer zes vierkante meter gebied.