A obra foi encomendada em 1609 e pendurada sobre o altar do Oratório de São Lourenço, em Palermo, Sicília.
Como mostra o título, a obra representa a Natividade de Cristo. O tema central é o próprio Cristo-menino, que jaz em um leito de palha. Caravaggio ilustra uma reunião de muitos santos e pastores, que se reuniram para adorar o menino Jesus recém-nascido. O cenário é sob o teto do estábulo de Belém.
A característica mais marcante de a pintura é sua sutileza. As paredes laterais se fundem suavemente com a escuridão pardacenta, o que dificulta que um observador casual veja São Lourenço, um dos personagens principais, à primeira vista. Muitos observadores também confundiriam São Francisco, o outro notável que figura na assembleia, com um pastor.
"A Adoração" é rica em simbolismo. Caravaggio representa um boi, que aparece atrás de São Lourenço e olha para o menino Cristo. Na parte superior de a pintura, Caravaggio representa um anjo que aparentemente desce do céu. O anjo carrega um estandarte em sua mão esquerda, que diz “Glória”. A mão direita do anjo aponta para cima, como para assegurar ao menino Jesus que ele é de fato o salvador.
Entre as diversas figuras que ocupam o centro do retrato, destacam-se duas. Um é o patrono que representa a igreja, para quem Caravaggio executou a obra. A outra figura representa a Ordem à qual pertence a igreja. Não há uma indicação clara de qual figura representa José, o pai adotivo de Cristo.
A pintura também tem um toque de realismo. A Santíssima Virgem, vista olhando para o menino, está representada agachada no chão, exausta. Ela usa um vestido cortado que cai de seu ombro direito. A escolha da vestimenta é incomum para o cenário e marca uma aberração notável no cenário conformista.
O tema principal de a pintura é uma tradição pensativa. Caravaggio descreve a ideia do advento de Cristo não com a alegria da Redenção, mas com um futuro incerto.
Recortado para os tempos modernos, "a Natividade com São Francisco e São Lourenço" é o tema de um dos roubos de arte mais misteriosos da história. A pintura original, pendurada sobre o altar do Oratório de São Lourenço, foi roubada em 18 de outubro de 1969.
Devido ao seu grande tamanho, os ladrões retiraram a pintura de sua moldura antes de levá-la. A máfia siciliana local são os principais suspeitos, embora a identidade dos ladrões e o paradeiro de a pintura permaneçam um mistério até hoje. O trabalho está na lista do FBI dos 10 principais crimes relacionados à arte.
"A Natividade", se ainda sobrevive e é vendida, tem um valor estimado de $ 20 milhões. A pintura mede 268 cm x 197 cm, ou cerca de seis metros quadrados de área.