La obra fue encargada en 1609 y colgada sobre el altar del Oratorio di San Lorenzo, en Palermo, Sicilia.
Como muestra el título, la obra representa la Natividad de Cristo. El tema central es el propio Cristo-niño, que yace en un lecho de paja. Caravaggio ilustra una reunión de muchos santos y pastores, que se han reunido para adorar al niño Jesús recién nacido. El escenario es bajo el techo del establo de Belén.
La característica más llamativa de la pintura es su sutileza. Las paredes laterales se fusionan suavemente con la oscuridad pardusca, lo que dificulta que un observador casual vea a San Lorenzo, uno de los personajes principales, a primera vista. Muchos observadores también confundirían a San Francisco, el otro notable que figura en la asamblea, con un pastor.
"La Adoración" es rica en simbolismo. Caravaggio representa a un buey, que aparece detrás de San Lorenzo y mira al niño Cristo. En la parte superior de la pintura, Caravaggio representa a un ángel que aparentemente desciende del cielo. El ángel lleva un estandarte en su mano izquierda, que dice “Gloria”. La mano derecha del ángel apunta hacia arriba, como para asegurar al niño Jesús que él es en verdad el salvador.
Entre las diversas figuras que ocupan el centro del retrato, destacan dos. Uno es el patrón que representa a la iglesia, para quien Caravaggio ejecutó la obra. La otra figura representa la Orden a la que pertenece la iglesia. No hay una indicación clara de qué figura representa a José, el padre adoptivo de Cristo.
La pintura también tiene un toque de realismo. La Santísima Virgen, vista mirando al niño, está representada en cuclillas en el suelo, exhausta. Lleva un vestido cortado que cae desde su hombro derecho. La elección de la vestimenta es inusual para el escenario y marca una aberración notable en el escenario conformista.
El tema principal de la pintura es una tradición pensativa. Caravaggio describe la idea del advenimiento de Cristo no con la alegría de la Redención sino con un futuro incierto.
Recortado a los tiempos modernos, "la Natividad con San Francisco y San Lorenzo" es el tema de uno de los robos de arte más misteriosos de la historia. La pintura original, colgada sobre el altar del Oratorio de San Lorenzo, fue robada el 18 de octubre de 1969.
Debido a su gran tamaño, los ladrones sacaron el cuadro de su marco antes de llevárselo. La mafia siciliana local son los principales sospechosos, aunque la identidad de los ladrones y el paradero de la pintura siguen siendo un misterio hasta el día de hoy. El trabajo está en la lista del FBI de los 10 principales delitos relacionados con el arte.
"La Natividad", si aún sobrevive y se vende, tiene un valor estimado de $ 20 millones. La pintura mide 268 cm x 197 cm, o unos seis metros cuadrados de área.