Il lavoro era responsabile nel 1609 e appese all'altare dell'oratorio di San Lorenzo, a Palermo, in Sicilia.
Come mostra il titolo, l'opera rappresenta la natività di Cristo. Il tema centrale è lo stesso Cristo-Niño, che si trova in un letto di paglia. Caravaggio illustra un incontro di molti santi e pastori, che si sono radunati per adorare il neonato del bambino Gesù. Il palcoscenico è sotto il tetto della stalla di Betlemme.
La caratteristica più sorprendente della pittura è la sua sottigliezza. Le pareti laterali sono unite delicatamente con l'oscurità brunastra, il che rende difficile per un osservatore casuale vedere San Lorenzo, uno dei personaggi principali, a prima vista. Molti osservatori confondono anche San Francisco, l'altro notevole che appare nell'Assemblea, con un pastore.
"Adorazione" è ricca di simbolismo. Caravaggio rappresenta un bue, che appare dietro San Lorenzo e guarda il bambino Cristo. Nella parte superiore del dipinto, Caravaggio rappresenta un angelo che apparentemente discende dal cielo. L'angelo ha uno stendardo nella mano sinistra, che dice "gloria". La mano destra dell'angelo punta, come per garantire al bambino Gesù che è davvero il Salvatore.
Tra le varie figure che occupano il centro del ritratto, due si distinguono. Uno è il modello che rappresenta la chiesa, per il quale Caravaggio ha eseguito il lavoro. L'altra figura rappresenta l'ordine a cui appartiene la chiesa. Non vi è alcuna chiara indicazione di ciò che la figura rappresenta Joseph, il padre adottivo di Cristo.
La pittura ha anche un tocco di realismo. La Beata Vergine, vista che guarda il bambino, è rappresentata in accovacciarsi a terra, esausta. Indossa un abito tagliato che cade dalla spalla destra. La scelta dell'abbigliamento è insolita per il palcoscenico e segna una notevole aberrazione sul palco conforme.
Il tema principale della pittura è una tradizione ponderata. Caravaggio descrive l'idea dell'avvento di Cristo non con la gioia della redenzione ma con un futuro incerto.
Tagliata ai tempi moderni, "La Natività con San Francisco e San Lorenzo" è il tema di una delle più misteriose rapine d'arte della storia. Il dipinto originale, appeso sull'altare dell'Oratorio di San Lorenzo, fu rubato il 18 ottobre 1969.
A causa delle loro grandi dimensioni, i ladri hanno scattato la foto del loro telaio prima di scattarlo. La mafia siciliana locale sono i principali sospetti, sebbene l'identità dei ladri e la posizione del dipinto rimangano un mistero fino ad oggi. L'opera è nella lista dell'FBI dei 10 crimini principali relativi all'arte.
"La natività", se sopravvive ancora e vende, ha un valore stimato di $ 20 milioni. La vernice misura 268 cm x 197 cm o circa sei metri quadrati di area.