Les travaux étaient en charge en 1609 et étaient accrochés à l'autel de l'Oratoire Di San Lorenzo, à Palerme, en Sicile.
Comme le montre le titre, l'œuvre représente la nativité du Christ. Le thème central est le Christ-Niño lui-même, qui se trouve dans un lit de paille. Le Caravage illustre une réunion de nombreux saints et bergers, qui se sont rassemblés pour adorer le nouveau-né de l'enfant. La scène est sous le toit de l'écurie de Bethléem.
La caractéristique la plus frappante de la peinture est sa subtilité. Les murs latéraux sont doucement fusionnés avec l'obscurité brunâtre, ce qui rend difficile pour un observateur décontracté de voir San Lorenzo, l'un des personnages principaux, à première vue. De nombreux observateurs confondre également San Francisco, l'autre notable qui apparaît dans l'assemblée, avec un berger.
"Adoration" est riche en symbolisme. Le Caravage représente un bœuf, qui apparaît derrière San Lorenzo et regarde l'enfant Christ. Dans la partie supérieure de la peinture, le Caravage représente un ange qui descend apparemment du ciel. L'ange a une bannière dans sa main gauche, qui dit "gloire". La main droite de l'ange, comme pour assurer à l'enfant Jésus qu'il est vraiment le Sauveur.
Parmi les différentes figures qui occupent le centre du portrait, deux se démarquent. L'un est le modèle qui représente l'église, pour qui Caravaggio a exécuté l'œuvre. L'autre chiffre représente l'ordre auquel appartient l'Église. Il n'y a aucune indication claire de ce que représente la figure que Joseph, le père adoptif du Christ.
La peinture a également une touche de réalisme. La Sainte Vierge, vue en regardant l'enfant, est représentée en accroupissant sur le sol, épuisée. Il porte une robe coupée qui tombe de son épaule droite. Le choix des vêtements est inhabituel pour la scène et marque une aberration notable sur le stade conformiste.
Le thème principal de la peinture est une tradition réfléchie. Le Caravage décrit l'idée de l'avènement du Christ non pas avec la joie de la rédemption mais avec un avenir incertain.
Coupé des temps modernes, "La Nativité avec San Francisco et San Lorenzo" est le thème de l'un des vols d'art les plus mystérieux de l'histoire. La peinture originale, accrochée à l'autel de l'oratoire de San Lorenzo, a été volée le 18 octobre 1969.
En raison de leur grande taille, les voleurs ont pris la photo de leur cadre avant de le prendre. Les mafia sicilienne locale sont les principaux suspects, bien que l'identité des voleurs et le sort de la peinture restent un mystère à ce jour. L'œuvre figure sur la liste du FBI des 10 principaux crimes liés à l'art.
"La Nativité", si elle survit et vend toujours, a une valeur estimée à 20 millions de dollars. La peinture mesure 268 cm x 197 cm, soit environ six mètres carrés de superficie.